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La vitamina D

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Qualcuno la conosce, qualcuno no, qualche altro né avrà sentito parlare, specialmente in termini sportivi, anche se, la sua importanza va ben oltre il versante atletico.

Negli ultimi anni è cresciuto l’interesse verso nuovi ruoli della vitamina D, spinto dall’evidenza che il suo recettore (il VDR) è distribuito in numerosi organi e tessuti tra cui cuore, muscolo, osso, cervello, pancreas, mammella, tratto digerente e cellule emopoietiche.

Volendo partire dal principio: la vitamina D fu scoperta nel 1919 e solo qualche anno dopo è stato definito il suo ruolo fisiologico e biochimico nel mantenimento dei livelli plasmatici di fosforo e calcio.
E’ fondamentale per prevenire disturbi quali rachitismo infantile, osteomalacia, tetania ipocalcemica ed è coinvolta nella modulazione della trascrizione di proteine coinvolte nel ciclo cellulare, che riducono la proliferazione di alcune cellule aumentando invece il differenziamento di alcune cellule specializzate, e per finire, possiede anche proprietà importanti nei confronti del sistema immunitario.

Le osservazioni sulla vitamina D e sui suoi metaboliti faranno sempre riferimento indifferentemente ad entrambe le forme.

Le fonti di vitamina D per l’uomo sono due: dieta e sintesi endogena.

Circa l’80% è prodotta dall’organismo, la quota residua proviene invece dalla dieta (olio di fegato di merluzzo, prodotti caseari, fegato, tonno, salmone e tuorlo d’uovo sono tra le fonti più ricche).

A livello della pelle è presente un precursore (il 7-deidrocolesterolo, derivante dal colesterolo), che è convertito in vitamina D3 o colecalciferolo attraverso la radiazione ultravioletta della luce solare in un processo della durata di poche ore; a livello epatico e renale, il colecalciferolo subisce due reazioni di idrossilazione (nel fegato ad opera dell’enzima CYP27A1 e nell’epitelio tubulare renale ad opera dell’enzima CYP27B1) formando l’1,25-diidrossicolecalciferolo o calcitriolo: la forma biologicamente più attiva della vitamina D, considerata, per la sua azione, un ormone steroideo.

Quando la vitamina D lega il proprio recettore VDR, questo funziona come un etero-dimero e lega specifiche sequenze del DNA note come vitamin-D-response-elements, attigue ai promotori di geni target, inducendone o inibendone la trascrizione.

Come detto, una parte proviene anche dalla dieta (ad esempio i vegetali contengono un precursore noto come ergosterolo che è convertito in vitamina D2 o ergocalciferolo), la vitamina D contenuta negli alimenti è assorbita con i grassi a livello intestinale, e i sali biliari sono essenziali per un suo corretto assorbimento; successivamente giunge al fegato trasportata da una proteina specifica e poi convertita in 25-idrossicolecalciferolo o calcidiolo ad opera dell’enzima 25-idrossilasi. Il calcidiolo è poi trasformato nel rene in calcitriolo.

La produzione a livello renale viene invece regolata da diversi meccanismi che si basano sulla modulazione dell’enzima α1-idrossilasi, inibito se la concentrazione di calcitriolo è elevata, attivato in condizioni di ipocalcemia e ipofosfatemia, nel primo caso attraverso la secrezione dell’ormone paratiroideo (PTH) mentre nel secondo per azione diretta sull’enzima. Poiché la funziona essenziale della vitamina D è stimolare l’assorbimento intestinale di calcio e fosforo e collaborare con l’ormone paratiroideo nell’indurre la mobilizzazione del calcio dalle ossa, un eventuale carenza provoca malattie scheletriche come il rachitismo nei bambini e l’osteomalacia negli adulti.

Entrambe le patologie derivano da alterazioni dell’assorbimento o del metabolismo della vitamina D.

Il fabbisogno giornaliero per un adulto, uomo o donna, è di 15 μg (secondo alcune fonti negli adulti anche la metà, nei bambini invece è consigliata un assunzione non inferiore ai 10 μg), quantità facilmente raggiungibile molto facilmente con un moderato consumo di pesce grasso. Superati i 500 μg possono manifestarsi segni d’intossicazione quali vomito, diarrea, dolori alle articolazioni, emicrania e sedimentazione di calcio negli organi.

Nell’integrazione sportiva, è quasi sempre disponibile in UI (Unità Internazionali), l’equivalenza per 100 UI è 2,5 μg. Per un adulto la dose ottimale è quindi di circa 600-1000 UI, non necessariamente da assumere ogni giorno.

Sono comunque dosaggi indicativi, le variabili sono molte: stagione, esposizione alla luce solare, intensità dei raggi ultravioletti, pigmentazione della cute, attività sportiva praticata (se praticata) e molto altro. In linea generale non andrei oltre le 5000 UI al giorno, nel periodo invernale; e 1500-2000 UI nel periodo estivo, dove si è molto esposti al sole e quindi la sintesi endogena di per sé è stimolata. Chiaramente è un dosaggio consigliato ad atleti e sportivi, in caso contrario vanno bene le indicazioni riportate più sopra.

CORRELAZIONI CON IL SISTEMA IMMUNITARIO

Il ruolo della vitamina D nella regolazione del sistema immunitario è stato definito per la prima volta 30 anni fa con tre importanti scoperte: la presenza del recettore VDR nelle cellule del SI umano attivate dall’antigene; l’abilità dei macrofagi attivati di produrre il calcitriolo e la capacità di quest’ultimo (che si ricorda essere la forma più attiva) di inibire la proliferazione di cellule T.

La vitamina esercita una complessa attività inibitoria sull’immunità adattativa, ostacolando la proliferazione di linfociti T-CD4. In particolare, blocca la differenziazione dei T-CD4 in T-helper 1 e 17, determinando una diminuita produzione di citochine proinfiammatorie come IFN-γ e IL2, essenziali per i processi di attivazione macrofagica.

Ciò comporta una complessiva riduzione della presentazione antigena da parte dei macrofagi stessi e l’inibizione del reclutamento e della proliferazione di nuovi linfociti T.

Contemporaneamente, il calcitriolo favorisce la produzione di IL4, modificando l’equilibrio Th1-Th2 a favore di quest’ultimo fenotipo, e di IL-10, potenziando l’attività e la differenziazione dei linfociti T regolatori. Un effetto inibitorio diretto è svolto anche sui precursori dei linfociti B, che si traduce in una diminuita produzione di immunoglobuline, con un aumento complessivo finale della tolleranza immunologica e di riduzione dell’infiammazione.

Le risposte immunitarie innate coinvolgono l’attivazione di recettori toll like (TLRs) in cellule polimorfonucleate, monociti e macrofagi oltre che in un vasto numero di cellule epiteliali quali cellule dell’epidermide, apparato genito-urinario, gengiva, intestino, e polmoni. L’attivazione del TLRs avviene per azione di antigeni microbici e porta all’aumento dell’espressione macrofagica del recettore della vitamina (il VDR), e dell’enzima CYP27B1, che trasforma la vitamina nella sua forma attiva. Infine, l’interazione tra recettore e vitamina D neoprodotti stimola l’espressione da parte del macrofago di peptidi antimicrobici come catelecidina e altre defensine.

La capacità del calcitriolo di modulare il sistema immunitario offre vantaggi in tutte le patologie autoimmuni, e nelle condizioni patologiche dove l’infiammazione comporta un danno diretto ai tessuti dell’ospite. La somministrazione di calcitriolo è risultata efficace in modelli sperimentali nel prevenire e trattare malattie come artrite infiammatoria, diabete autoimmune, malattie infiammatorie intestinali e forme di encefalite autoimmune come la sclerosi multipla.

E’ stato anche dimostrato che popolazioni che vivono a latitudini più elevate e che, quindi, presentano livelli sierici di calcidiolo tendenzialmente più bassi, sono maggiormente a rischio di patologie autoimmuni.

CORRELAZIONI CON LE ALLERGIE ALIMENTARI

Dato il ruolo che la vitamina D ricopre nella regolazione dei processi immunitari, è stata avanzata l’ipotesi che l’ipovitaminosi possa essere implicata anche nella patogenesi delle allergie alimentari (AA). A supporto di tale ipotesi, è stato messo in evidenza come il deficit di vitamina D possa essere coinvolto nello sviluppo di dermatite atopica e di asma bronchiale, condizioni che fanno parte della cosiddetta “marcia atopica”, al pari delle AA. Inoltre, sia la prevalenza di ipovitaminosi D sia le prescrizioni di adrenalina (per lo shock anafilattico da AA) seguono un gradiente Nord-Sud e le AA sono più frequenti in bambini nati nei periodi dell’anno caratterizzati da uno scarso irraggiamento UVB, necessario per la sintesi della vitamina D a livello cutaneo.

Anche i fattori di rischio di ipovitaminosi D, come l’obesità e una maggior pigmentazione cutanea, sono associati ad un maggior rischio di sviluppare AA.

Il deficit di vitamina D è ritenuto un problema ormai diffuso in tutto il mondo ed è stato messo in relazione con un aumentato rischio di varie patologie autoimmuni e cardiovascolari. In particolare, la forma attiva più attiva della vitamina D promuove i meccanismi essenziali per l’instaurarsi della tolleranza (sopprime le risposte immuni pro-allergiche e mantiene l’integrità della barriera epiteliale) e stimola la produzione di sostanze antimicrobiche, le defensine e le catelicidine, che regolano l’omeostasi del microbioma intestinale.

L’ipovitaminosi D potrebbe quindi contribuire all’alterazione dei normali processi di acquisizione della tolleranza immunologica, aumentare la suscettibilità alle infezioni e alterare la composizione della normale flora batterica presente a livello della mucosa intestinale. Tutti questi fattori possono agire sinergicamente in soggetti con predisposizione genetica allo sviluppo di AA.

L’ipovitaminosi D e l’instaurarsi di infezioni gastrointestinali durante un periodo critico dello sviluppo potrebbero inoltre alterare la colonizzazione da parte della normale flora intestinale (disbiosi) necessaria per l’induzione della tolleranza e la maturazione della risposta immunitaria. Inoltre, l’alterazione della funzione di barriera intestinale aumenterebbe l’esposizione a cibi allergizzanti (latte, uovo, arachidi, crostacei ecc) portando alla sensibilizzazione e allo sviluppo di AA. D’altra parte, la sola correzione dell’ipovitaminosi D potrebbe non essere sufficiente una volta che la risposta immune si è orientata verso una risposta di tipo pro-allergico.

Prevenire il deficit di vitamina D potrebbe ridurre il rischio di sviluppare AA, senza poter ovviamente agire sui fattori genetici predisponenti individuali. Fondamentale dunque garantire uno stato vitaminico D sufficiente già durante la gravidanza e la prima infanzia.

CORRELAZIONI CON DIABETE MELLITO TIPO 1

Studi recenti condotti nella popolazione pediatrica hanno documentato una maggiore incidenza di diabete mellito di tipo 1 nei paesi dove l’esposizione e l’intensità dei raggi solari sono minori.

In Finlandia, dove l’incidenza di malattia raggiunge i 36 casi su 100.000 abitanti, un ampio studio multicentrico osservazionale su 10.366 bambini ha descritto un aumento dell’incidenza di DM1 proporzionale alla diminuzione, dal 1996 al 1998, delle dosi orali di vitamina D raccomandate nel primo anno di vita.

Tra le varie ipotesi, prima tra tutte è che, inibendo i linfociti Th1 e la loro produzione di citochine proinfiammatorie, la vitamina D ostacoli il processo di distruzione insulare immunomediato. E’ stato inoltre ipotizzato che la vitamina D prodotta nel pancreas, inducendo la produzione di catelecidine antimicrobiche favorisca la protezione delle cellule-β e mantenga una barriera attiva contro virus e batteri che possono provocare un danno diretto delle cellule β-pancreatiche e innescare processi autoimmuni legati all’esposizione antigenica.

Gli studi ad oggi disponibili non hanno tuttavia confermato un ruolo certo della vitamina D nell’eziopatogenesi del DM1 e mancano trial clinici randomizzati che sono necessari per provare e/o escludere l’efficacia di tale sostanza nella prevenzione e nel trattamento della malattia.

CORRELAZIONI CON IL RACHITISMO

Il rachitismo è uno stato morboso che coinvolge principalmente l’osso in accrescimento ed è causato da una mineralizzazione della cartilagine di accrescimento con accumulo di matrice non calcificata. Nel bambino la causa più frequente è un deficit di vitamina D legato soprattutto a fattori ambientali (definito in tal caso rachitismo carenziale), rari invece sono i rachitismi vitamina D resistenti trasmessi geneticamente.

La prima descrizione della patologia avvenne nel XVII secolo in Inghilterra, dove fu ritenuta una nuova malattia e ne fu ipotizzata una correlazione con l’inquinamento atmosferico legato all’eccessivo consumo di carbone come combustibile. Soltanto nel XIX secolo fu riconosciuta l’importanza dell’esposizione al sole nella prevenzione e nella cura del rachitismo e nel 1917 Hess ed Hunger hanno dimostrato che l’olio di fegato di merluzzo ha sul rachitismo gli stessi effetti preventivi dell’esposizione al sole.

Questi studi determinarono nelle decadi successive una rapida caduta della frequenza della malattia nel mondo occidentale, perché furono messe in atto idonee misure preventive quali la fortificazione con vitamina D degli alimenti, l’abitudine di somministrare regolarmente vitamina D nella prima infanzia e olio di fegato di merluzzo nella seconda e terza infanzia e la consuetudine di esporre al sole i bambini (i cosiddetti “bagni di sole”).

Nei paesi industrializzati, però, il rachitismo carenziale è continuato a essere presente nelle minoranze etniche immigrate, prevalentemente asiatiche, o altre popolazioni con pelle scura, che conservano abitudini e stili di vita del paese di origine. Tali rilievi che fino agli anni 60-70 erano poco frequenti, negli ultimi 15-20 anni si sono fatti numerosi, ponendo il rachitismo carenziale un problema di salute pubblica riemergente anche nelle nazioni a più elevato tenore di vita.

La nazione dove il problema del rachitismo carenziale “da immigrazione”  è stato segnalato più frequentemente in questi ultimi decenni è l’Inghilterra. Per tale motivo a Londra nel 1996 sono state studiate le concentrazioni sieriche di calcidiolo in 618 bambini di 2 anni senza segni clinici di rachitismo i cui genitori provenivano dall’Asia Meridionale. Il 20% dei bambini del Bangladesh, il 25% di quelli indiani e il 34% di quelli pakistani avevano concentrazioni di calcidiolo compatibili con uno stato di deficit di vitamina D, mentre solo l’1% dei bambini inglesi presenta tale situazione carenziale.

Inoltre, alcuni lattanti (età 10-28 mesi) con rachitismo carenziale, giunti a Manchester dal Medio Oriente, dall’Africa del Nord e dall’Africa occidentale, tutti di pelle scura, erano stati allattati in maniera esclusiva al seno per parecchi mesi (da 10 a 24), non avevano ricevuto in precedenza supplementazione con vitamina D e neppure le loro madri ne avevano assunta durante la gestazione e/o l’allattamento. Alcune di queste mamme, tra l’altro, non erano solite esporsi al sole per motivi religiosi (uso del velo e abitudine di trascorrere la maggior parte della giornata tra le mura domestiche).

Come in Inghilterra, anche in altre nazioni dell’Europa centro-occidentale e settentrionale (Francia, Danimarca, Olanda, Spagna) nel corso degli ultimi 15-20 anni la carenza di vitamina D è stata segnalata soprattutto tra la popolazione immigrata proveniente dall’Africa e dal Medio Oriente.

Il fattore che accomunava questi pazienti era, oltre la pelle scura, l’assenza di supplementazione medicinale con vitamina D; ma anche il fatto che tutti questi avevano ricevuto un allattamento al seno prolungato e quasi nessuno aveva assunto alimenti fortificati con vitamina D e calcio o abbondanti quantità di latticini. Inoltre, l’esposizione al sole era stata modesta e a volte alcuni di questi bambini avevano una dieta vegetariana che ostacola l’assorbimento di calcio.

Il rachitismo carenziale tra i bambini non caucasici è comune anche nel Nord America, e anche in questi casi i fattori predisponenti appaiono essere la scarsa o assente esposizione al sole, l’allattamento prolungato al seno, la pelle scura (i soggetti di pelle non chiara hanno maggiore necessità di esporsi al sole, a causa di eccessive quantità di melanina, e richiedono più tempo per produrre sufficienti quantità di vitamina D) e la mancanza di profilassi medicinale con vitamina D. Anche in Italia la situazione è molto simile, caratterizzata da un progressivo aumento, in questi ultimi anni, del flusso migratorio dai Paesi in via di sviluppo verso la nostra nazione.

Tutto ciò a conferma di un evidente carenza di vitamina D durante le fasi di gravidanza ed allattamento.

CORRELAZIONI CON LA PSORIASI

Anche l’epidermide, in condizioni fisiologiche, è in grado non solo di produrre, ma anche di convertire la vitamina D alla sua forma attiva. La stessa cellula epidermica è poi perfettamente in grado di rispondere al calcitriolo prodotto in loco.

La psoriasi è una dermatosi cronica generalizzata squamo-eritematosa, che si suppone essere causata da una disregolazione tra i cheratinociti e le cellule del sistema immunitario. L’infiammazione che sostiene la patogenesi della lesione psoriasica è infatti verosimilmente mediata da linfociti Th1 e Th17 in risposta ad antigeni non ancora identificati della pelle. E’ stato dimostrato che, riducendo la secrezione di citochine proinfiammatorie e aumentando l’espressione di catelecidina antimicrobica, la vitamina D previene le sovrinfenzioni in corso di malattia psoriasica, e regola la proliferazione e la differenziazione dei cheratinociti nell’epidermide.

Analoghi della vitamina D hanno provato la loro sicurezza ed efficacia nel trattamento di forme moderate della malattia anche nel bambino con malattia attiva.

CORRELAZIONI CON LE MALATTIE RESPIRATORIE

Alcuni ricercatori statunitensi hanno descritto in un ampio studio osservazionale condotto su quasi 19.000 partecipanti una riduzione del 40% del rischio di infezioni virali respiratorie nei soggetti con valori di vitamina D plasmatica superiore ai 30 ng/mL rispetto a coloro che mantenevano valori inferiori ai 10 ng/mL.

Anche in ambito pediatrico, un recente studio ha confrontato bambini tra i 6 e i 14 anni con asma, di cui 21 (3,4%) con deficit severo (sotto i 20 ng/mL) e 52 (24,6%) con valori insufficienti di vitamina D (tra 20-30 ng/mL). E’ emerso che, ad ogni incremento di 1 log10 della concentrazione di vitamina D, si correla una significativa riduzione dei più importanti marker di asma severo e allergia come eosinofili e IgE totali, così come una significativa diminuzione di broncoreattività, risposta assoluta a broncodilatatori, corticosteroidi e farmaci antinfiammatori.

Inoltre, una dose quotidiana di vitamina D pari a circa 1200 UI ha ridotto significativamente il rischio di influenza e di nuovi episodi di asma acuto in un altro studio eseguito su 167 bambini.

L’inibizione della liberazione di TNF- α e IL-1 proinfiammatorie e l’aumento della produzione di defensine che ostacolano la fusione tra la membrana virale influenzale e l’epitelio mucoso delle vie respiratorie sono i meccanismi che permettono di spiegare l’effetto preventivo della vitamina D sia sull’asma che sull’influenza.

L’effetto antinfiammatorio giustifica, inoltre, la capacità della vitamina di ridurre, la proliferazione delle cellule muscolari lisce dell’epitelio bronchiale e di migliorare la meccanica ventilatoria nel soggetto asmatico.

La vitamina D trova applicazione anche in patologie meno frequenti come la tubercolosi (TBC). Parte del danno indotto dal patogeno responsabile della malattia è mediato dall’attività delle metalloproteasi, enzimi prodotti da cellule del tessuto connettivo in risposta all’infezione. Le metalloproteasi di matrice (MMPs) sono prodotte da macrofagi, monociti, neutrofili, cellule stromali e risultano essenziali nei processi di rimodellamento tissutale.

Un recente studio su 43 soggetti con TBC polmonare e 44 sani ha evidenziato che l’esposizione a vitamina D è in grado di modulare la produzione di metalloproteasi e di indurre quella dei loro inibitori, agendo sulle cellule del sistema immunitario prelevate da sangue periferico dei soggetti malati. Questo processo favorirebbe il mantenimento dell’integrità del tessuto polmonare diminuendo la severità di malattia.

Altri numerosi campi di applicazione sono attualmente in studio per la vitamina D, meno strettamente riguardanti l’età pediatrica. Bassi livelli di vitamina D sono stati descritti in soggetti adulti con ipertensione, ischemia cerebrale, infarto e scompenso cardiaco. E’ verosimile che il ruolo antinfiammatorio e immunomodulante della vitamina D sia implicato nella prevenzione di tutte queste patologie.

Da lungo tempo, inoltre, la 1,25(OH)2D (calcitriolo, che si ricordi essere la forma biologicamente più attiva di vitamina D nell’organismo umano) è valutata per la sua potenziale attività antitumorale, in studi su animali e vitro. L’elenco delle cellule maligne che esprimono VDR (il recettore per la vitamina D) è abbastanza esteso, ma una particolare attenzione è rivolta al tumore del seno e del colon.

La base generalmente accettata del ruolo del calcitriolo nella prevenzione e nel trattamento delle neoplasie maligne include effetti antiproliferativi e prodifferenziativi che essa svolge sulla maggior parte dei fenotipi cellulari.

Infine, è ad oggi discussa anche la relazione tra bassi livelli di vitamina D e alcune patologie dell’ambito psichiatrico come la depressione, la schizofrenia e l’autismo. L’azione della vitamina sarebbe verosimilmente mediata da meccanismi non ancora del tutto chiariti.

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